Kako citirati
Sažetak
Razvijena je formulacija tableta sa niskom dozom Alprazolama, potentnog benzodiazepinskog derivata, imajući u vidu da je postizanje odgovarajuće uniformnosti sadržaja aktivne supstance u praškastim mešavinama i tabletama veliki izazov. Upotrebljene su dve vrste laktoze monohidrata (Tablettose 80 i Granulac 200) i dva tipa procesa suvog mešanja (high-shear i “in bulk”). Da bi se procenio uticaj varijabli (brzina mešanja, vreme mešanja, nivo punjenja high-shear i kockastog miksera, vrste laktoze monohidrata) i njihove interakcije na odgovor (uniformnost sadržaja alprazolama u praškastim mešavinama), generisan je Factorial 24 dizajn (4 faktora, 2 nivoa, 1 blok) za svaku vrstu miksera. Za high-shear mešanje korišćen je Response Surface, D-optimal Factorial 24 dizajn (2 replikacije i 31 eksperiment), dok je za “in bulk” mešanje korišćen Response Surface, Central Composite Factorial 24 dizajn (34 eksperimenata). Procesni parametri high-shear miksera su varirani u sledećim opsezima: nivo punjenja od 70-100%, brzina impelera od 50-300 rpm i vreme mešanja od 2-10 minuta. Za kockasti mikser upotrebljeni su sledeći opsezi procesnih parametra: nivo punjenja od 30-60%, brzina mešanja od 20-390 rpm i vreme mešanja od 2-10 minuta. Raman spektroskopija zajedno sa validiranim modelom Partial Least Square (PLS) regresije je korišćena kao Process Analytical Technology (PAT) alatka za određivanje sadržaja i praćenje uniformnosti sadržaja alprazolama. Design of Experiments, (DoE) model je primenjen za optimizaciju procesa mešanja u pogledu postizanja odgovarajuće uniformnosti sadržaja alprazolama koristeći high-shear mešanje i diluent Tablettose 80. Desirability function otkriva da bi primena sledećih procesnih parametara: vreme mešanja od 2 minuta, brzina mešanja od 300 rpm i nivo punjenja miksera od 70%, omogućila proizvodnju praškastih mešavina sa najnižom varijabilnošću sadržaja alprazolama. Tri nezavisne laboratorijske serije tableta sa niskom dozom alprazolama, proizvedene high-shear mešanjem sa ovim procesnim parametrima, odgovaraju zahtevima Evropske farmakopeje za sadržaj alprazolama i uniformnost doziranih jedinica.Ključne reči
uniformnost sadržaja
laktoza monohidrat
Response Surface Factorial eksperimentalni dizajn
Raman spektroskopija
Reference
1. Jakubowska E, Ciepluch N. Blend Segregation in tablets manufacturing and its effect on drug content uniformity - A Review. Pharmaceutics. 2021; 13(11):1909.
2. Kukkar V, Saharan VA, Kataria MK, Gera M, Choudhury PK. Mixing and formulation of low dose drugs: underlying problems and solutions. Thai J Pharm Sci. 2008; 32:43-58.
3. Makraduli L, Makreski P, Geskovski N. Improvement of content uniformity in low-dose powder blends: critical formulation and process variables. Macedonian Pharmaceutical Bulletin. 2022; 68(03):221-222.
4. Deveswaran R, Bharath S, Basavaraj BV, Abraham S, Furtado S, Madhavan V. Concepts and techniques of pharmaceutical powder mixing process: A current update. Research J Pharm and Tech. 2009; 2(2): 245-249
5. Makraduli L, Makreski P, Goracinova K, Stefov S, Anevska M, Geskovski N.. A comparative approach to screen the capability of Raman and Infrared (Mid- and Near-) spectroscopy for quantification of low-active pharmaceutical ingredient content solid dosage forms: The case of Alprazolam. Appl Spectrosc. 2020; 74(6):661-673.
6. Saharan VA, Kukkar V, Kataria M, Kharb V, Choudhury PK. Ordered mixing: mechanism, process and applications in pharmaceutical formulations. Asian J Pharm Sci. 2008; 3(6):240-259.
7. Hancock BC, Garcia-Munoz S. How do formulation and process parameters impact blend and unit dose uniformity? Further Analysis of the Product Quality Research Institute Blend Uniformity Working Group industry survey. J Pharm Sci. 2013; 102:982-986.
8. De Beer TRM, Bodson C, Dejaegher B, Walczak B, Vercruysse P, Burggraeve A. et al. Raman spectroscopy as a process analytical technology (PAT) tool for the in-line monitoring and understanding of a powder blending process. J Pharm Biomed Anal. 2008; 48(3):772-779.
9. Vergote GJ, De Beer TRM, Vervaet C, Remon JP, Baeyens WRG, Diericx N. et al. In-line monitoring of a pharmaceutical blending process using FT-Raman spectroscopy. Eur J Pharm Sci. 2004; 21(4):479-485.
10. Crouter A, Briens L. Methods to assess mixing of pharmaceutical powders. AAPS Pharm Sci Tech. 2019; 23;20(2):84.
11. Šašić S. Raman mapping of low-content API pharmaceutical formulations. I. Mapping of Alprazolam in Alprazolam/ Xanax tablets. Pharm Res. 2007; 24(1):58-65.
12. Hausman DS, Cambron RT, Sakr A.. Application of Raman spectroscopy for on-line monitoring of low dose blend uniformity. Int J Pharm. 2005; 298(1):80-90.
13. Technical Brochure, “Meggle”, 2017
14. Technical Brochure - Experts in excipients, “Meggle”, 2022
- Autori zadržavaju autorska prava i pružaju časopisu pravo prvog objavljivanja rada i licenciraju ga "Creative Commons Attribution licencom" koja omogućava drugima da dele rad, uz uslov navođenja autorstva i izvornog objavljivanja u ovom časopisu.
- Autori mogu izraditi zasebne, ugovorne aranžmane za neekskluzivnu distribuciju članka objavljenog u časopisu (npr. postavljanje u institucionalni repozitorijum ili objavljivanje u knjizi), uz navođenje da je članak izvorno objavljen u ovom časopisu.
- Autorima je dozvoljeno i podstiču se da postave objavljeni članak onlajn (npr. u institucionalni repozitorijum ili na svoju internet stranicu) pre ili tokom postupka prijave rukopisa, s obzirom da takav postupak može voditi produktivnoj razmeni ideja i ranijoj i većoj citiranosti objavljenog članka (Vidi Efekti otvorenog pristupa).