Novi protokol za poboljšano uzorkovanje dinamike vezivnih mesta i njegova integracija u virtuelni skrining inhibitora sirtuina 2 - Djoković, Nemanja; Ružić, Dušan; Rahnasto-Rilla, Minna; Srdić-Rajić, Tatjana; Lahtela-Kakkonen, Maija; Nikolić, Katarina (Arhiv za farmaciju, 2022)
Inhibitori sirtuina 2 (SIRT2i) predstavljaju obećavajuću grupu novih terapeutika u terapiji poremećaja povezanih sa starenjem, poput malignih oboljenja, neurodegenerativnih oboljenja, metaboličkog sindroma itd. Uprkos obećavajućim rezultatima prekliničkih ispitivanja, nijedan SIRT2i nije došao do kliničkih studija. Jedna od glavnih prepreka u strukturno-zavisnom dizajnu novih SIRT2i predstavlja kompleksna konformaciona dinamika vezivnog mesta sirtuina 2 (SIRT2). U cilju povećanja efikasnosti racionalnog dizajna novih SIRT2i, razvijen je protokol za poboljšano uzorkovanje konformacione dinamike vezivnog mesta SIRT2 koji se zasniva na metadinamičkim simulacijama uz set kolektivnih varijabli izvedenih iz analize nezavisnih komponenti vremenskih zaostataka dinamike vezivnog mesta (tICA). Razvijeni protokol nadmašio je klasičnu molekulsku dinamiku u efikasnosti pretrage alternativnih konformacionih stanja vezivnog mesta. Dodatno, primenom razvijenog protokola otkriveno je postojanje skrivenog džepa unutar vezivnog mesta SIRT2. U cilju validacije, protokol je implementiran u strukturno-zavisni virtuelni skrining SIRT2i što je rezultovalo u značajnoj ekspanziji postojećeg hemijskog prostora SIRT2i. U daljem testiranju potencijala proširenog hemijskog prostora u otkriću potpuno novih hemijskih skeleta SIRT2i, nekoliko najbolje rangiranih molekula je selektovano i evaluirano in vitro. Jedinjenje NDJ18 se pokazalo kao potentan i selektivan novi SIRT2i. Testiranjima na trostruko-negativnoj ćelijskoj liniji kancera dojke MDA-MB-231 utvrđen je značajan antikancerski potencijal navedenog jedinjenja. Eksperimentalnom validacijom podržan je dalji razvoj i generalizacija protokola kroz primenu na širem spektru proteinskih targeta izazovnih sa aspekta tehnika racionalnog dizajna lekova.