Pristup baziran na Dizajnu eksperimenata za poboljšanje procesa suvog mešanja u proizvodnji tableta sa niskom dozom alprazolama uz primenu Raman spektroskopije za praćenje uniformnosti sadržaja - Makraduli, Liljana; Makreski, Petre; Makraduli, Filip; Slaveska Spirevska, Irena; Bakovska Stoimenova, Tanja; Lazarevska Todevska, Elena; Piponski, Marjan; Anevska, Maja; Glavaš Dodov, Marija; Simonoska Crcarevska, Maja; Mladenovska, Kristina; Goracinova, Katerina; et al. (Arhiv za farmaciju, 2023)
Razvijena je formulacija tableta sa niskom dozom Alprazolama, potentnog benzodiazepinskog derivata, imajući u vidu da je postizanje odgovarajuće uniformnosti sadržaja aktivne supstance u praškastim mešavinama i tabletama veliki izazov. Upotrebljene su dve vrste laktoze monohidrata (Tablettose 80 i Granulac 200) i dva tipa procesa suvog mešanja (high-shear i “in bulk”). Da bi se procenio uticaj varijabli (brzina mešanja, vreme mešanja, nivo punjenja high-shear i kockastog miksera, vrste laktoze monohidrata) i njihove interakcije na odgovor (uniformnost sadržaja alprazolama u praškastim mešavinama), generisan je Factorial 24 dizajn (4 faktora, 2 nivoa, 1 blok) za svaku vrstu miksera. Za high-shear mešanje korišćen je Response Surface, D-optimal Factorial 24 dizajn (2 replikacije i 31 eksperiment), dok je za “in bulk” mešanje korišćen Response Surface, Central Composite Factorial 24 dizajn (34 eksperimenata). Procesni parametri high-shear miksera su varirani u sledećim opsezima: nivo punjenja od 70-100%, brzina impelera od 50-300 rpm i vreme mešanja od 2-10 minuta. Za kockasti mikser upotrebljeni su sledeći opsezi procesnih parametra: nivo punjenja od 30-60%, brzina mešanja od 20-390 rpm i vreme mešanja od 2-10 minuta. Raman spektroskopija zajedno sa validiranim modelom Partial Least Square (PLS) regresije je korišćena kao Process Analytical Technology (PAT) alatka za određivanje sadržaja i praćenje uniformnosti sadržaja alprazolama. Design of Experiments, (DoE) model je primenjen za optimizaciju procesa mešanja u pogledu postizanja odgovarajuće uniformnosti sadržaja alprazolama koristeći high-shear mešanje i diluent Tablettose 80. Desirability function otkriva da bi primena sledećih procesnih parametara: vreme mešanja od 2 minuta, brzina mešanja od 300 rpm i nivo punjenja miksera od 70%, omogućila proizvodnju praškastih mešavina sa najnižom varijabilnošću sadržaja alprazolama. Tri nezavisne laboratorijske serije tableta sa niskom dozom alprazolama, proizvedene high-shear mešanjem sa ovim procesnim parametrima, odgovaraju zahtevima Evropske farmakopeje za sadržaj alprazolama i uniformnost doziranih jedinica.