Genotoksične nečistoće u lekovima - regulatorni zahtevi - Čarapić, Marija; Nikolić, Katarina; Agbaba, Danica (Arhiv za farmaciju, 2022)
U većini hemijskih sinteza se koriste veoma reaktivni molekuli koji su često i DNK – reaktivni (mutageni). Oni mogu biti prisutni u aktivnoj supstanci (AS) ili gotovom proizvodu (GP) kao genotoksične nečistoće (GN). Mehanizam dejstva većine GN se zasniva na modifikaciji DNK i to direktnim vezivanjem (elektrofili - alkilujući agensi), umetanjem u lanac DNK (inhibitori topoizomeraze) i antimetaboliti (purinski/pirimidinski analozi). Upozoravajuće strukture (SA) za kancerogenu aktivnost se definišu kao funkcionalne grupe ili delovi strukture jedinjenja koje su povezane sa kancerogenom aktivnošću. SA ukazuje na hemijsku grupu jedinjenja koja izaziva toksične efekte kroz jedan ili nekoliko obično zajedničkih mehanizama delovanja. GN mogu direktno da se vezuju za DNK ili nakon metaboličkih transformacija (oksidacija i redukcija) pa SA struktura može da ukaže na nastanak nekoliko toksičnih metabolita. Procena rizika na prisustvo GN u delu koji se odnosi na profil nečistoća AS/GP je obavezan deo dokumentacije o kvalitetu leka koji se podnosi u postupku registracije leka, kao i odobravanja kliničkih ispitivanja. U smernici ICHM7 su date preporuke za identifikaciju, kategorizaciju, kvalifikaciju i kontrolnu strategiju mutagenih nečistoća kako bi se ograničio potencijalni kancerogeni rizik. Prema ICHM7 se vrši klasifikacija (klase 1-5) svih nečistoća na osnovu podataka o kancerogenosti i bakterijskoj mutagenosti iz baza i naučne literature. Ako podaci nisu dostupni sprovodi se in silico toksikološka procena (QSAR) i predviđa se bakterijska mutagenost sa dva nezavisna modela. Ako jedan od modela pokaže SA strukture, radi se test povratne mutacije na bakterijama (Ames test). Posebno se razmatraju visoko potentni mutageni kancerogeni (aflatoksini, nitrozamini, alkil-azoksi jedinjenja).