Populacioni farmakokinetički model takrolimusa kod pacijenata sa transplantiranom jetrom - Jovanović, Marija; Ćulafić, Milica; Pejić, Nina; Štulić, Miloš; Kovačević, Milena; Vezmar Kovačević, Sandra; Miljković, Branislava; Ćulafić, Djordje; Vučićević, Katarina (Arhiv za farmaciju, 2022)
Takrolimus je imunosupresiv koji se primenjuje za prevenciju odbacivanja grafta nakon transplantacije jetre. Uzak terapijski opseg i velika varijabilnost u farmakokinetici ukazuju na neophodnost individualizacije terapije. Cilj istraživanja bio je razvoj i validacija osnovnog farmakokinetičkog modela takrolimusa baziranog na podacima prikupljenim tokom terapijskog praćenja leka. Studija je uključila 29 pacijenata sa transplantiranom jetrom, praćenih na Klinici za gastroenterologiju i hepatologiju, Kliničkog centra Srbije. Primenom NONMEM® programa analizirane su koncentracije takrolimusa izmerene u punoj krvi (260), neposredno pre primene jutarnje doze (Ctrough). Farmakokinetika je opisana jednoprostornim modelom sa resorpcijom i eliminacijom prvog reda. Interna validacija je vršena primenom grafičke metode procene, metode umnožavanja podataka (bootstrap) i vizuelne prediktivne provere (VPC). Procenjena tipična vrednost oralnog klirensa (CL/F) iznosila je 30,4 L/h, dok je vrednost oralnog volumena distribucije bila 5770 L. Vrednost konstante brzine resorpcije je fiksirana na 4,48 h-1. Interindividualna varijabilnost je najbolje opisana eksponencijalnim modelom, a rezidualna aditivnim modelom. Zabeležena je interindividualna varijabilnost za CL/F od 38,2%. Predviđene individualne koncentracije (IPRED) pokazuju bolje slaganje sa izmerenim vrednostima, nego populacione predviđene vrednosti (PRED). Uslovni težinski reziduali (CWRES vs PRED, CWRES vs TIME) su većinom raspoređeni između -2 i +2 standardne devijacije. Parametri dobijeni bootstrap analizom ne odstupaju značajno od modela, dok su vrednosti medijane, 5. i 95. percentila u VPC metodi uglavnom bile u okviru simuliranih 95% intervala pouzdanosti. Dobijeni populacioni farmakokinetički model, može se nakon dodatne optimizacije, primeniti u svrhu individualizacije režima doziranja takrolimusa u populaciji pacijenata sa transplantiranom jetrom.