POTENCIJALNI ZNAČAJ GENOTIPIZACIJE POLIMORFIZMA BRADIKININ TIP 2 RECEPTORA I/ILI POLIMORFIZMA ANGIOTENZIN KONVERTUJEĆEG ENZIMA KOD PACIJENATA SA TRANSPLANTIRANIM BUBREGOM - Danković, Katarina; Stefanović, Nikola; Damnjanović, Ivana; Catić-Djordjević, Aleksandra; Veličković-Radovanović, Radmila; Cvetković, Tatjana (Arhiv za farmaciju, 2021)
Transplantacija bubrega (Tx) značajno je poboljšala kratkoročne ishode kod pacijenata sa krajnjim stadijumom bubrežne bolesti, međutim, rastući je broj dokaza koji ukazuju da je identifikacija biomarkera povezanih sa dugoročnim ishodima od velike važnosti. Bradikinin (BK) ispoljava renoprotektivne i kardioprotektivne efekte, koji su uglavnom posredovani aktivacijom BK receptora tipa 2 (B2R). Generalno se smatra da terapijski benefit inhibitora angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE) u većoj meri zavisi od inhibicije inaktivacije kinina nego od inhibicije formiranja angiotenzina II (1). Na nivo ekspresije B2R utiče polimorfizam insercije/delecije 9 baznih parova (+9/-9) u eksonu 1 B2R gena, dok su nivoi ACE informacione RNK (iRNK) u plazmi i tkivu povezani sa polimorfizmom insercije/delecije 287 baznih parova u intronu 16 (I/D) ACE gena. Pretpostavlja se da nosioci B2R +9 alela i ACE D alela imaju povećan rizik za razvoj dijabetes melitusa i hronične bolesti bubrega, respektivno (2,3). Glavni cilj ovog istraživanja bila je procena potencijalne povezanosti B2R +9/-9 i ACE I/D genskih polimorfizama sa funkcijom grafta [definisanom kao procenjena brzina glomerularne filtracije, eGFR] u periodu od 6 do 36 meseci nakon Tx. Farmakogenetska studija obuhvatila je 96 pacijenata genotipiziranih na B2R i ACE polimorfizam. Izvršena je linearna regresiona analiza da bi se procenio potencijalni uticaj genetskih faktora zajedno sa demografskim karakteristikama na eGFR vrednosti između 13 i 36 meseci. Dobijeni rezultati su pokazali da su B2R heterozigoti i nosioci +9/+9 genotipa imali eGFR vrednosti koje su bile manje za 13,073 (p<0,001) i 9,193 (p <0,001) u poređenju sa nosiocima -9/-9 genotipa. Osim B2R genskog polimorfizma, niže eGFR vrednosti u šestom mesecu nakon Tx, akutno odbacivanje, ženski pol i starost pacijenata su bili značajni prediktori nižih eGFR vrednosti između 13 i 36 meseci. Sa druge strane, ACE genski polimorfizam nije pokazao značajan uticaj na dugoročne eGFR vrednosti. Odgovarajuća multivarijantna analiza potvrdila je da je +9 alel povezan sa nižim eGFR vrednostima u poređenju sa nosiocima -9/-9 genotipa (-9/+9: p<0,001; +9/+9: p<0,001) čak i nakon prilagođavanja za druge značajne kovarijate. Stoga uvođenje ACE inhibitora u terapiju može biti od koristi kod pacijenata sa transplantiranim bubregom, posebno kod nosioca +9 alela, jer se u današnje vreme smatraju najefikasnijim lekovima u potencijaciji kalikrein-kinin sistema smanjenjem razgradnje endogenog BK i povećanjem osetljivosti B2R.